L’altra faccia del cervello
Non solo “colla”: è sempre più chiaro che le cellule della glia non svolgono solo un ruolo di assistenti per neuroni, ma partecipano attivamente al “lavoro cerebrale”.
Valentina Daelli
Spesso pensiamo alla scienza come all’accumulo lento e graduale di conoscenze, a un procedere continuo verso l’aumento del sapere, ma la verità è che non sempre si tratta di un processo lineare. Può capitare di dedicare decenni allo studio di un fenomeno, un meccanismo, una struttura, e poi di assistere a un’improvvisa accelerazione nelle scoperte relative a un altro fenomeno (o meccanismo ecc.) fino a quel momento trascurato, o addirittura a un radicale cambiamento di rotta nell’interpretazione di un intero campo scientifico. È quanto successo negli ultimi anni nell’ambito delle neuroscienze, con le ricerche dedicate a una parte del sistema nervoso che per molto tempo aveva ricevuto scarse attenzioni: le cellule della glia. Si tratta di tre tipi principali di cellule – astrociti, oligodendrociti e microglia – privi della capacità di generare impulsi elettrici e che rappresentano circa l’85% delle cellule del cervello.
Si è pensato a lungo che il vero “lavoro cerebrale” venisse svolto esclusivamente dalla sostanza grigia, quella formata dai neuroni deputati allo scambio di informazioni attraverso rapide scariche elettriche: informazioni che permettono di elaborare le percezioni provenienti dall’ambiente esterno, prendere decisioni, formare memorie, coordinare movimenti. Le altre cellule cerebrali erano considerate poco più di un sostegno, una “colla” per dare struttura ai neuroni. Il termine glia, infatti, deriva dal greco e significa “colla”. Sebbene la scoperta di queste cellule risalga alla fine del XIX secolo, soltanto di recente si è iniziato a capire che rivestono ruoli di grande rilievo. Le cellule della glia sono oggi studiate come fattori importanti nella regolazione dell’attività dei neuroni, coinvolti anche nello sviluppo di molte malattie.
Un cervello, due linguaggi
Neurotrasmettitore e sinapsi chimica. Il terminale assonico contiene mitocondri e vescicole sinaptiche che contengono il neurotrasmettitore. La membrana postsinaptica ha recettori per il neurotrasmettitore che diffonde attraverso la fessura sinaptica
Perché la glia ha svolto tanto a lungo la semplice parte di attore non protagonista? Per capirlo è importante ripensare a come funzionano i neuroni. Il passaggio di informazioni tra queste cellule avviene a livello delle sinapsi, cioè particolari zone di contatto fornite di strutture (canali e recettori) per inviare e ricevere messaggi sotto forma di molecole. Il rilascio di questi messaggi chimici è dettato da una serie di segnali elettrici, che determinano se un neurone sarà attivo o silente. La sequenza degli impulsi elettrici che si generano e si propagano tra i neuroni costituisce, secondo la visione tradizionale, il linguaggio che è necessario decodificare per comprendere come queste cellule comunicano e quindi come funziona il cervello. Anche in espressioni colloquiali comuni l’attività cerebrale, e per estensione l’intelligenza, è associata in qualche modo all’elettricità. Mi si è accesa una lampadina, si dice quando si ha un’idea. Una persona intelligente è definita brillante. Una mente molto attiva è elettrizzata, mentre quando qualcuno è stanco o assonnato ha il eecervello spento.
Gran parte della storia delle neuroscienze si è sviluppata con la capacità dei ricercatori di “leggere” questo linguaggio, ossia di registrare l’attività elettrica dei neuroni. In quest’ottica le cellule della glia, per lo più prive di attività elettrica, sono state viste come elementi muti, passivi.
Soltanto lo sviluppo di nuove tecnologie e un cambiamento nel modo di guardare al fenomeno ha portato alla scoperta che la glia non è affatto muta, parla semplicemente un linguaggio differente.
Nuovi strumenti, nuovi occhi
Sono diversi gli esempi che mostrano come talvolta per fare un fondamentale passo avanti nella comprensione di un fenomeno sia necessario sgretolare o modificare una conoscenza precedente. Per compiere tale passo spesso occorre una giusta combinazione di innovazione mentale e tecnologica. La scoperta di Galileo delle “lune” di Giove, che ha contribuito a confermare la teoria copernicana del moto dei pianeti intorno al Sole, per esempio, è stata resa possibile dal verificarsi di due fattori: la disponibilità di un telescopio e l’idea rivoluzionaria di puntarlo verso il cielo, senza sapere che cosa si sarebbe trovato.
Ebbene, qualcosa di simile è accaduto con la glia.
La rivoluzione degli ioni fluorescenti
Concentriamoci sugli astrociti, cellule che prendono il nome dalla caratteristica forma a stella. A partire dalla fine degli anni ottanta del secolo scorso, una serie di innovazioni tecniche ha permesso di scoprire che anche questi elementi, proprio come i neuroni, potevano essere eccitati ed erano implicati in processi di comunicazione, anche se non si trattava di comunicazione elettrica. Il linguaggio degli astrociti, infatti, si basa sul flusso di ioni – in particolare ioni calcio – tra cellula e cellula.
Per “visualizzare” questo flusso è stato necessario lo sviluppo di indicatori fluorescenti: molecole che, dopo essersi legate agli ioni calcio all’interno di una cellula, cambiano il modo in cui rispondono alla luce, diventando appunto fluorescenti. Osservando le cellule con un microscopio a fluorescenza è quindi possibile valutare le variazioni di concentrazioni di calcio in modo indiretto. «È stato un cambiamento epocale, che ci ha fatto capire che gli astrociti hanno un particolare sistema di comunicazione basato su segnali biochimici», racconta Tommaso Fellin, a capo di un gruppo di ricerca che lavora proprio sul ruolo degli astrociti nella regolazione della trasmissione sinaptica presso l’Istituto italiano di tecnologia (II T) di Genova.
Coordinare le sinapsi
«L’utilizzo di indicatori fluorescenti ha permesso di scoprire che in corrispondenza di zone attive del cervello (in cui dunque sono attive le sinapsi) la concentrazione del calcio negli astrociti oscilla in modo più vivace che altrove. Il che, in breve, significa che i flussi di calcio negli astrociti rispondono all’attività dei neuroni vicini», spiega Fellin. Già, ma che effetti hanno queste oscillazioni?
«Alcuni studi hanno mostrato che esse inducono gli astrociti stessi a rilasciare sostanze (neurotrasmettitori) in grado di modulare l’attività delle sinapsi.» Per capire bene la portata di queste scoperte occorre fare un passo indietro, a quando si pensava che il funzionamento delle sinapsi dipendesse esclusivamente dai neuroni. L’idea era che, sulla base dei neurotrasmettitori ricevuti dal neurone presinaptico, la sinapsi influenzasse – eccitandola oppure inibendola – l’attività del neurone postsinaptico. «Ora invece sappiamo – precisa il ricercatore – che in questo meccanismo sono coinvolti anche gli astrociti. In pratica, c’è un sistema di comunicazione nel quale classi differenti di cellule si influenzano in modo reciproco.»
Altro che impalcatura, insomma! Soprattutto se si considera che dall’attività delle sinapsi dipendono tutte le nostre funzioni cognitive. Prendiamo la memoria: sappiamo che questa funzione dipende da variazioni nelle connessioni sinaptiche di alcune regioni del cervello tra cui l’ippocampo. In base agli stimoli ricevuti, alcune connessioni si rafforzano e altre si indeboliscono: la notizia “rivoluzionaria” è che a coordinare tutto questo meccanismo non sono solo i neuroni ma anche gli astrociti.
Dalle colture ai cervelli interi
Fino al 2009, la comunicazione tra neuroni e astrociti era stata osservata soltanto a livello di singole sinapsi, utilizzando sistemi in vitro, in particolare colture cellulari o tessuti (fettine sottilissime di cervello). Più di recente, però, si è riusciti a passare ad analisi in vivor, cioè direttamente negli animali, su intere reti di sinapsi. «Il vantaggio è quello di osservare un sistema di comunicazioni reciproche molto più complesso, che riceve informazioni anche da altre regioni del cervello», spiega Fellin. Per arrivare a questo livello di indagine è stata fondamentale l’introduzione della microscopia a due fotoni: si tratta di un tipo di microscopia a fluorescenza che permette di osservare il flusso di ioni calcio in vivo attraverso piccole “finestre” aperte nel cranio dell’animale.
La tecnica utilizza radiazione infrarossa che, avendo energia minore della luce visibile, permette di penetrare a maggior profondità con minor danno al tessuto biologico. E il lavoro non finisce qui. «La verità è che ne sappiamo ancora davvero poco», afferma un altro studioso di glia, Giorgio Carmignoto, dell’Istituto di neuroscienze del CNR di Padova. «Mentre per studiare l’attività dei neuroni esistono tecniche ben conosciute, non possiamo dire lo stesso nel caso degli astrociti. Basti pensare che fino a qualche mese fa potevamo misurare il flusso di calcio soltanto a livello del “corpo centrale” degli astrociti, e non in quei processi allungati che circondano effettivamente le sinapsi.»
Astrociti e malattie
La comprensione del ruolo degli astrociti non ha valore soltanto fisiologico, dal momento che – come sta emergendo sempre più chiaramente – non esiste di fatto alcuna malattia del sistema nervoso centrale che non li coinvolga. Da tempo si sa che gli astrociti sono chiamati ad agire quando è presente una lesione dei neuroni: in caso di danno del tessuto nervoso, essi vanno incontro a un processo di proliferazione, chiamato gliosi, che genera spesso una sorta di cicatrice.
Più di recente, però, si è capito che sono coinvolti anche in molte altre condizioni come la depressione, il morbo di Parkinson e quello di Alzheimer, la schizofrenia, l’ictus, l’epilessia. «Anzi, per quanto riguarda l’epilessia, le informazioni sugli astrociti sono l’unica vera novità emersa negli ultimi 10 anni di ricerca», afferma Carmignoto, il cui gruppo di ricerca partecipa al progetto europeo NeuroGLIA (www.neuroglia. eu) che si propone proprio di studiare il contributo degli astrociti alla genesi di alcune malattie.
Insomma, sembra davvero giunto il momento di dare alla glia il giusto riconoscimento. «Anche se – precisa il ricercatore – non sempre è facile il dialogo con chi sostiene ancora la centralità dei neuroni nel funzionamento del cervello.»
Difendere e modellare
Ancora all’inizio degli anni novanta, un importante testo di neuropatologia metteva in dubbio l’esistenza delle cellule della microglia, effettivamente la componente meno numerosa della glia. Nel corso dei successivi vent’anni, tuttavia, le ricerche dedicate a queste cellule hanno occupato un posto sempre più importante nelle neuroscienze.
Le esatte funzioni della microglia nel cervello sano e malato rimangono ancora in gran parte misteriose, ma qualcosa si può cominciare a dire. Si sa, per esempio, che queste cellule costituiscono le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale e sono responsabili di innescare risposte di difesa a danni del tessuto cerebrale. Hanno un aspetto plastico e in alcuni contesti possono tramutarsi in macrofagi che fagocitano (e quindi eliminano) i neuroni danneggiati.
Alcuni studi recenti, inoltre, indicano che queste cellule sono molto attive anche nel cervello sano, dove mostrano continui e rapidi cambiamenti di aspetto. L’idea attuale è che la microglia sia coinvolta nel modellamento delle sinapsi dei neuroni durante lo sviluppo embrionale. In questa fase si formano moltissime connessioni sinaptiche tra cellule nervose, ma solo alcune sono necessarie per il corretto funzionamento dei neuroni e devono quindi essere mantenute; altre vanno eliminate. La microglia si occuperebbe dunque di rimuovere selettivamente alcune parti dei neuroni sani, contribuendo alla creazione di reti sinaptiche efficienti. Per questo motivo, alterazioni di questo tipo di cellule potrebbero essere coinvolte in alcune patologie associate a uno sviluppo anomalo delle connessioni tra sinapsi, come l’autismo o la schizofrenia, oltre che nel morbo di Alzheimer e nel dolore cronico.
La guaina mielinica avvolge gli assoni dei neuroni.
I meccanismi coinvolti nel riconoscimento dei neuroni da avvolgere e nella costruzione della guaina mielinica non sono ancora noti, anche se la sua importanza per il funzionamento del sistema nervoso centrale è stata evidenziata da molto tempo da malattie come la sclerosi multipla, una condizione degenerativa caratterizzata da perdita di mielina in seguito a un attacco da parte del sistema immunitario. Sembra inoltre che gli oligodendrociti possano essere coinvolti in una serie di disturbi psichiatrici come depressione, schizofrenia, disturbi ossessivocompulsivi. Per esempio, nel caso della depressione si è a lungo attribuita la causa di questo disturbo a una bassa concentrazione del neurotrasmettitore serotonina. Ora, però, alcuni studi suggeriscono che gli scarsi livelli di serotonina siano non la causa ma l’effetto della malattia, dovuta piuttosto a una perdita di oligodendrociti (che possono infatti produrre questa molecola). Comprendere meglio il ruolo di queste cellule nella malattia potrebbe aiutare a trovare nuovi trattamenti più efficaci.
Quando il cervello si ipersincronizza
L’epilessia è uno dei disturbi neurologici più diffusi: colpisce circa 50 milioni di persone nel mondo, di cui 500 000 solo in Italia. Durante le crisi epilettiche si verifica nel cervello una scarica intensa e improvvisa di neuroni, dovuta a un’ipersincronizzazione nella trasmissione di impulsi elettrici di un grande numero di cellule nervose che si trovano in diverse regioni cerebrali. In che modo può avvenire questa ipersincronizzazione?
Un’ipotesi che sta ricevendo crescente attenzione propone un coinvolgimento degli astrociti nel fenomeno, attraverso il rilascio di un neurotrasmettitore, il glutammato, che promuoverebbe e sosterrebbe l’attività sincrona dei neuroni vicini. Uno studio recente del gruppo di Giorgio Carmignoto propone che gli astrociti potrebbero avere un ruolo non solo nel sostenere, ma anche nel dare inizio alle scariche epilettiche. «Al momento non esiste una vera terapia per questo disturbo, ma solo farmaci per controllare i sintomi e circa un terzo dei pazienti è resistente al trattamento», spiega lo scienziato. «Mettere a punto nuove molecole che abbiano come bersaglio specifico gli astrociti potrebbe aprire nuove strade per la cura.»
In rete!
- Glia (e cervello) in breve Agili presentazioni su temi di neuroscienze sul sito della Society for Neuroscience.
- Ripensare le sinapsi Pagina del DNA Learning Center (Cold Spring Harbor Laboratory) dedicata al nuovo ruolo della glia.
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L’autrice
Valentina Daelli dopo la laurea in biologia presso l’Università di Milano e la laurea specialistica in neurobiologia a Pisa, ha conseguito il dottorato in neuroscienze cognitive alla Scuola internazionale di studi superiori avanzati (Sissa) di Trieste e ha svolto un postdoc alla Bilkent University di Ankara, in Turchia, sempre occupandosi di percezione visiva. Ora sta frequentando il master in comunicazione della scienza della Sissa.
